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随着2018年底国产PD-1单抗的上市，有关肿瘤新药的研发一时间开始进入加速阶段。但“不谋全局者，不足谋一域”，平均周期在10年以上的创新药研发现状，注定让此时才匆匆入局PD-1单抗的企业只有“残羹冷炙”。
下一场“战争”将发生在哪？或许从近期活跃在资本圈的NASH药物表现中，可以窥见一些端倪。3月15日，黄海制药申报的新药WXFL50010210片获批NAFLD和NASH临床。而在2月13日，歌礼制药和先为达生物先后公布的最新投融资进展中，都提及有关NASH的布局。
将视线稍加延伸便可以发现，进入2019年，国内创新药领域涌现出不少抢滩NASH的身影。哪些佼佼者将脱颖而出，实现首个商业化产品的突破？而千亿元的NASH新药市场，又有哪些想象空间？
待填补的新药“缺口”
NASH，也即非酒精性脂肪性肝炎，是一种在世界范围内越发普遍的慢性肝病。公开资料显示，其前驱疾病NAFLD（非酒精性脂肪性肝病）全球发病率为15%~30%，其中10%~20%会发展成为NASH。
“2016年中国约有2.4亿NAFLD人群， 到2030年，预计NAFLD人群将增加到约3.1亿，其中患有肝硬化的患者将达到约230万。”北京大学人民医院肝病研究所所长魏来表示，作为一种慢性肝病，长期作用下NASH可导致晚期肝纤维化、肝硬化、肝衰竭及肝癌等严重后果。
而美国方面，《自然》杂志2017年的一篇文章指出，NASH已经成为继慢性丙型肝炎之后肝移植的第二大原因，并预计在2020年实现超越，登顶美国肝移植首要原因。之所以造成如此局面，很大部分原因在于药物治疗的“缺口”。
目前，NASH已知的主要发病因素包括肥胖、2型糖尿病、高血脂及高血压等代谢综合征。但业界对NASH的诊断仍旧依赖于肝脏活检评估，全球范围内也尚未出现针对该适应症的治疗药物获批上市。从治疗目的来说，主要是控制肥胖、2型糖尿病及高脂血症等相关疾病的进展，而体重管理通常被选为NASH的首要治疗方案。
值得注意的是，根据Nature Reviews Drug Discovery的资料，包括吡格列酮、二甲双胍、维生素E在内的专利过期药物的在标签外使用，也是NASH治疗的探索方向之一。近期，美国Cyma Bay Therapeutics公司旗下新药seladelpar获FDA通过，适应症为原发性胆汁性胆管炎，而将其用作NASH治疗的2b期临床试验也在进行当中。
“曲线”前进的无奈，一部分源自对NASH发病机制的不明确。不过另一方面，市场的想象空间也刺激着药企加速推进创新药物的研究。调研机构Research And Markets发布的报告指出，2016年NASH的市场为7.3亿美元，预计到2025年将达206.8亿美元（约1388亿元），2017-2025年间的年复合增长率超过46%。
在资本的活跃度上，NASH领域的融资情况也颇为亮眼。2018年以来，Inventiva、Metacrine、Akero、89Bio、Terns等医药企业先后披露最新一轮融资，而从金额上看，行业整体呈现水涨船高的势态。
“抢滩大战”的国内外玩家
相较于国内企业的“磨刀霍霍”，国外的头部玩家们更早地来到NASH新药临床“收割期”。
2月19日，Intercept对外宣布，旗下针对伴有2~3级肝纤维化NASH患者的新药OCA（奥贝胆酸）关键III期REGENERATE研究的期中分析取得积极结果。顶着“全球首款进入III期临床的NASH药物”头衔，OCA自2015年1月被FDA授予治疗伴有肝纤维化NASH患者的突破性药物资格后，便一直吸引着业界的关注。
相关结果公布当日，Intercept的股价上涨6.1%，并带动在美上市的同样研究NASH的制药公司股价出现不同程度涨幅。其中，CymaBay股价上涨3.4%，Madrigal Pharmaceuticals和Viking Therapeutics分别一度上涨3.4%和4.7%。Intercept计划在2019H2向FDA和EMA提交OCA用于治疗NASH的新药上市申请，不过也有行业分析师认为，研究中反映出的OCA毒性问题同样不容忽视，能否成功上市仍然存在不确定性。
从同行的角度观察，近期Gilead旗下NASH新药Selonsertib首个III期临床无奈“折戟”。Selonsertib在STELLAR-4的实验中，共招募877名NASH诱发代偿期肝硬化患者，数据显示，用药48周18毫克组、6毫克组、安慰剂组分别有14.4%、12.5%、12.8%的患者至少改善一级纤维化，错过预先设置的48周临床终点。消息公布当日，Gilead股价下跌3.5%。
事实上，NASH新药临床试验的推进难度不仅体现在Gilead身上，就连Intercept所经历的过程也不算理想。资料显示，2015年9月启动的REGENERATE研究，原计划全球招募2500人，给药72周（18个月），完成入组1400例患者后进行期中分析。不过，因为入组和复合终点指标检测需要进行肝组织活检，实施难度较大，患者招募进程迟缓。
2017年2月，Intercept与FDA进行沟通并获得许可后，将满足期中分析的患者人数条件从1400人改为750人，同时达复合终点的试验成功标准也被下调为只要到达其中一个终点。可即使如此，在2017年年中就可以进行期中分析的预计进程，也被推延至2019年初才公布期中分析结果。
除了Intercept和Gilead两家美国药企之外，国外在NASH新药的进程上，美国Allergan公司的Cenicriviroc、法国Genfit公司的Elafibranor都进入了III期临床，而Elafibranor作为与OCA一较高下的种子选手，也预计会在2019年公布实验结果。不过，总体而言，国外大多数布局NASH新药的企业仍然处于I/II期临床及之前。
国内方面，2月11日广生堂发布公告称，旗下NASH新药GST-HG151历时三年，于近期向国家药监局提交临床注册申请并获受理。如果一切顺利，GST-HG151将在不久后进入临床试验。
不过以研发管线来说，众生药业(002317)暂时处于国内领先位置，共有ZSP1601、ZSP0678和ZSYM008三个作用于不同药理机制和病程阶段的NASH小分子创新药。其中，ZSP1601在2017年成为国内首个获得临床试验批件的NASH新药，目前处于I期临床阶段。
此外，君圣泰、康哲药业、景凯生技、正大晴天、派格生物、歌礼制药、黄海制药等国内药企，也有相应的NASH新药进入临床研究。
随着国外NASH新药的临床数据相继公布，国内药企对于这一细分领域关注力度的提升，2019年有望成为NASH创新药走向大众化的关键节点。在这场“抢滩大战”中，虽然先行一步的国外药企因为新药更早进入临床而优势明显，但作为后来者的国内玩家亦不能说全无机会。通过融资引入优势伙伴，加大和CRO企业的合作，或许将成为后者“弯道超车”的捷径之一。
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