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财联社（上海，记者 徐红）讯，新药研发是为了解决临床上未被满足的需求，然而，并不是所有未被满足的临床需求都能得到正视。
以最具“中国特色”的肿瘤—胃癌来说，在我国的发病率仅次于肺癌居第二位，死亡率排第三位。全球每年新发胃癌病例约120万，而中国占据了其中40%以上的份额。但就是这样一种在中国最为常见的恶性肿瘤，因为种种原因，有效治疗手段迄今仍然有限。
“不光是胃癌，其实所有的消化道肿瘤（胃癌、食管癌、肠癌）在中国的发病率与死亡率都位居前列，而从临床研发的现状来看，我国消化道肿瘤临床试验数量远低于美国，但如果把这些消化道肿瘤加到一起，国内每年新发病人在130万左右，远远超过肺癌（目前临床研究最集中的赛道），所以显然不能满足需求。”在日前由同写意举办的“首届全球生物医药前沿技术与政策法规大会”上，北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授在其报告中指出。
“甚至企业一旦做新药研发的时候，第一个适应症都是绕开胃癌走，食管癌也是如此。但中国食管癌发病率第六位，死亡率第四位，新发与死亡食管癌患者占全球比例均在50%以上，食管癌病人这个人群在国内也是很大的，可以说是尚未被开垦的处女地。”沈琳教授如此谈到，并呼吁与会的制药企业对国内消化道肿瘤治疗市场引起足够的重视。
是挑战，也是机会
目前，治疗非转移性早期胃癌的首选方案是手术治疗，不过因为早期症状不明显，大部分患者在就诊时已发展为中晚期，已错过最佳手术治疗时间，只能采用以全身药物治疗为主的综合治疗。目前胃癌主流药物治疗仍旧是以氟尿嘧啶（5-FU）类、 铂类（顺铂、奥沙利铂）、紫杉类（紫杉醇和多西紫杉醇）为基础的化疗组合。在靶向药物方面，晚期胃癌的靶向治疗也鲜有突破，截至目前，美国FDA批准的胃癌靶向药只有恒瑞医药的阿帕替尼，罗氏的曲妥珠单抗以及礼来的雷莫芦单抗（尚未在中国上市）。根据米内网数据库，2016年中国重点城市公立医院胃癌药物销售额约为53亿元人民币，其中靶向药物仅6.5亿元。
当然，企业视胃癌治疗药物开发如“洪水猛兽”，相关研发进展缓慢不是没有原因的。“这里面当然也有胃癌异质性高，目前我们对胃癌的了解还不够等原因。”沈琳教授说。
“不过，胃癌实际上也不是没有治疗的突破点，比如可以针对HER-2阳性胃癌做相关研发，因为这个群体对于胃癌这种异质性非常强的肿瘤来讲已经是比较大的人群，并且目前就只有一个曲妥珠单抗成功了。如果在这个领域有突破的话，我们就可以走在国际前列，因为我们中国不缺HER-2阳性的胃癌病人。”她又补充道。
据了解，胃癌异质性强主要在于正常人的胃本身就是一个非常复杂的器官，它不单纯是一个消化器官，实际上还承载了很多内分泌的功能；其次，胃本身的结构较为复杂，导致不同的部位的差异性就非常明显（肺的上叶、下叶、中叶的差别不大）；另外，胃癌也有不同类型的肿瘤如弥漫型和肠型，肿瘤的差异，再加上部位的不同以及病理类型的不同，另外还有男女老少各方面的差异，种种因素的综合最终导致胃癌成为一个非常复杂的疾病。也因此，与HER-2阳性的乳腺癌相比，HER-2阳性胃癌的临床研究失败率更高，在一定程度上让企业对此望而却步。
在食管癌方面，国内用药现状似乎更加不容乐观。据沈琳教授介绍，食管癌几十年来到目前为止都没有任何新药。目前晚期食管癌一线治疗仍旧以化疗为主，包括紫杉醇、DCF（多西他赛+顺铂+5-FU）、ECF（表柔比星+顺铂+5-FU）方案、顺铂+5-FU等方案，除此以外并没有靶向药。
（晚期食管癌一线治疗方案，图片来源：网络） “实际上，EGFR（表皮生长因子受体）是一个非常活跃的代谢路径，而80%以上的食管癌病人均是EGFR高表达，但我们在这个领域里面却没有突破，其中一个原因在于西方国家的食管癌大多都是食管腺癌，而中国患者95%以上都是食管鳞癌，但国外大多研究并没有将这两者进行区分，结果多项anti-EGFR相关药物临床试验失败后，研究者信心受到重创。”据沈琳教授称。
“其实，一些失败的方案都有弱点，如果能够把弱点找出来，就能够花很少的时间获得不错的突破，我们要寻求使用一些’巧劲’。”沈琳教授建议道。
免疫治疗崭露头角
作为最接近临床需求的一方，在沈琳教授看来，目前消化道肿瘤的用药现状可以总结为，一线治疗仍依赖化疗，VEGF及EGFR靶向药物匮乏并与国外差距较大，不过在免疫治疗上与国外的差距在缩小。
“以胃肠肿瘤抗体类药物，目前获CFDA批准上市的有贝伐珠单抗、西妥昔单抗和曲妥珠单抗，这三款跨国药企的原研药特别是曲妥珠单抗可以说在中国称霸多年，医生和病人一直苦等仿制药上市，却始终等不到好消息。”沈琳教授表示，“这是非常大的临床需求和市场。”
不过，值得一提的是，今年4月，复宏汉霖的生物类似药—曲妥珠单抗（HLX02）已率先申报上市，而根据目前NMPA实行的生物类似药注册规定，HLX02如果“闯关”成功，可以获得曲妥珠单抗的通用名，同时获批罗氏原研曲妥珠单抗在国内获批的两个适应症，即HER-2阳性的转移性乳腺癌和转移性胃癌的治疗。也就是说，对于HER-2阳性的胃癌患者来说，用上价格更为便宜的国产“仿制药”已经近在眼前。
另外，从沈琳教授展示的资料来看，目前国内胃癌和肠癌抗血管生成抗体药物（VEGF/VEGFR靶点）、肠癌抗表皮生长因子抗体药物（EGFR靶点）、胃癌抗HER-2抗体药物的国内临床研究也有不少企业已经布局。其中，进展较快的有复宏汉霖贝伐珠单抗类似药HLX04治疗转移性结直肠癌的III期临床、成都康弘药业重组人血管内皮生长因子受体-抗体融合蛋白注射液（KH903）联合FOLFIRI治疗复发或转移性结直肠癌的Ⅱ期临床研究（康柏西普）、烟台荣昌生物制药RC48-ADC治疗HER-2过表达局部晚期或转移性胃癌II期临床等。
近几年，免疫治疗作为肿瘤治疗“生力军”，已经在多个肿瘤领域开始发挥有效治疗作用。而沈琳教授认为，PD-1/L1单抗领衔的免疫治疗也有望成为胃肠肿瘤治疗中最具希望的新对策之一。“免疫治疗会在这一领域打开一扇窗口，接下来对胃癌、食管鳞癌的探索，会从PD-1单抗开始而引来一波又一波的研发高潮。”沈琳教授说。
目前，走得最快的默沙东的明星PD-1抑制剂Keytruda已在美国获批用于胃癌/胃-食管交界处癌三线治疗，但公司又相继展开了KEYNOTE-061、062、811、859等临床试验，希望能够逐步扩大胃癌适应症覆盖人群，并将其升级为一线疗法。虽然前两项试验均告失败，但还在推进中的其他几项临床试验仍值得期待。
在国内，已经上市的国产PD-1单抗也达到了三家（君实、信达、恒瑞），而且这几家也不甘落后，纷纷推进胃癌、食管癌、结直肠癌的临床研究。不过，在沈琳教授看来，这些研究虽然迅速，但也存在着一些问题，包括靶人群选择无章法、重复设计缺乏创新等。
“以默沙东Keytruda代号为KEYNOTE-181的研究为例，该试验纳入的是所有食管癌病人，并没有把食管腺癌和鳞癌区分开来，但最后的试验结果显示食管鳞癌高发的亚洲人群生存获益显著优于全球人群。所以，我们应该从KEYNOTE-181这个试验中认识到，未来相关食管癌研究也应将欧美人群与亚洲人群进行分组，以实现更精准的打击。但令人不解的是，我们国内还有企业要做一样的实验，真的没有必要。”沈琳教授表示。
最后，沈琳教授建议称，国内企业在自己的研发过程中，需要学会避免国外很多临床研究的诟病，不能一味模仿，要勇于创新，基于国际现状和临床新的问题作出必要的改进。“对于食管鳞癌和食管腺癌，我们需要对靶人群进行选择，但是到目前为止我极少看到有人会这么做。”她说。
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